研究背景

基于胎儿游离DNA的无创产前筛查在唐氏综合征等常见染色体疾病中已经得到广泛应用，但除了染色体疾病，先天性疾病中还包括单基因疾病。目前，关于单基因的无创产前cfDNA筛查研究更多集中在新发变异或显性变异引起的单基因病上。由于母体等位基因的干扰，产前cfDNA筛查隐性遗传病存在更大的技术挑战。常染色体隐性遗传的非综合征型耳聋（ARNSHL）是一种遗传背景非常清楚的常染色体隐性单基因病，其致病位点明确且遗传材料易获取。因此，本研究以ARNSHL为研究对象，开发了一种基于捕获的产前cfDNA筛查常染色体隐性遗传病的方法，该方法相比其他同类方法，突破了变异位点数目及疾病种类的限制，能够一次性筛查多种常染色体隐性遗传病。

研究方法

该研究招募了94对携带ARNSHL相关基因变异的怀孕夫妇，这些夫妇因携带与听力损失相关的特定基因变异而处于ARNSHL高风险。检测采用基于捕获的NGS方法，在孕妇的血样中测量了白细胞DNA和cfDNA中的等位基因数，并采用二项分布模型推断出具有最大可能的胎儿基因型。最后以羊水穿刺遗传诊断的方法为金标准，评估了该方法推断胎儿基因型的准确性。

研究主要结果

研究发现，基于捕获的cfDNA产前筛查方法对94个胎儿中的77个进行了正确的基因分型，准确率达到 81.9%（77/94）。在推断的170个SNP的胎儿基因型中，有150个（88.2%）胎儿基因型具有高可信度，其中139个（92.7%）与产前诊断的基因型一致。在其余20例（11.8%）低可信度基因型的病例中，有14例（70.0%）与产前诊断的结果一致。母体基因型为野生型纯合子的位点的一致性率为100%。不一致的基因型具有位点偏倚性。最后，基于捕获的产前cfDNA筛查方法与羊水穿刺的产前诊断结果相比，识别ARNSHL胎儿的准确率为89.4%（84/94），灵敏度为89.7%（26/29），特异性为89.2%（58/65）。总的来说，我们基于捕获的cfDNA产前筛查方法在常染色体隐性遗传病的产前筛查中显示出了很好的潜力。