专家入口 | 大众入口
微信端报告查询
肿瘤诊疗
for Oncology
  • 优逸®
  • 遗传性肿瘤易感基因筛查
  • 优替®
  • 肿瘤个体化治疗基因检测
  • 优替®
  • 肿瘤细胞微卫星不稳定性检测
  • 优旭®
  • 循环肿瘤DNA(ctDNA)检测
  • 优旭®
  • 循环肿瘤细胞(CTC)检测
血液肿瘤
for Preventive Health
优生优育
for Reproductive Health
体检中心
for Preventive Health
优迅医学简介

北京优迅医学检验实验室有限公司以一批有志于推动基因科技及其产业化创新发展,拥有丰富实践经验和成熟运作模式与雄厚市场渠道的专业精英团队为核心,建有近3000平米的临床分子检验及基因测序实验室,拥有世界一流的基因测序硬件设备与相应生物信息分析能力,搭建了全球领先的NextSeq 500/CN500、BGISEQ-500及MGISEQ-2000高通量测序及生物信息分析平台,具备批量样本检测及海量数据处理分析能力,基因科技研发与产品孵化能力居于国内前列。

了解更多
随着医疗技术水平的不断发展,乳腺癌已进入个体化综合治疗时代,并朝着精准医疗迈进,作为综合治疗中最重要的乳腺癌外科治疗依然是乳腺癌治疗中最为值得讨论和规范的部分。为了解决这些问题,同时为广大医疗工作者提供交流的平台,共同推进中国乳腺癌外科诊疗水平进步,6月14日至16日,由国家癌症中心、北京乳腺癌防治学会主办,中国医学科学院肿瘤医院乳腺外科承办的“第四届国家癌症中心乳腺癌外科规范化治疗论坛”,在北京人卫酒店召开。 会议内容主要涉及了外科治疗最新进展、乳腺癌保乳及整形手术、新辅助化疗、内分泌治疗和个体化诊断治疗等热门话题。参会专家学者及临床工作者就相关领域的热点难点问题的诊疗理念和临床经验进行了深入的交流和分享。大会执行主席王翔教授致开幕词会议伊始,大会执行主席,中国医学科学院肿瘤医院乳腺外科主任王翔教授致开幕词,并对与会专家表示了诚挚的欢迎。他提出,由于我国乳腺癌的发病率一直呈现上升趋势,严重威胁着广大女性健康,希望通过这次会议,大家能够携手一起为提高我国乳腺癌预防和治疗水平不懈努力。王昕教授发言中国医学科学院肿瘤医院乳腺外科副主任王昕教授为我们讲解了多基因检测在早期乳腺癌中的应用。基因检测可以辅助乳腺癌临床决策,根据基因检测结果可能会帮助患者避免不必要的化疗。现有的乳腺癌基因检测方法包括21基因组,70基因组,50基因组,12基因组和乳腺癌指数,其中21基因检测对于激素受体阳性、淋巴结阴性疾病患者更适合。 乳腺癌是我国女性发病率排名第一的恶性肿瘤,严重威胁着女性健康,近些年来针对乳腺癌的治疗已基本形成了以手术治疗为主,内分泌治疗、放疗、化疗及靶向治疗为辅的综合治疗方式,针对早期乳腺癌患者复发风险的评估及化疗用药指导,NCCN和ASCO等各种指南均优先推荐进行21基因检测。优迅医学研发的优芙安™ 乳腺癌复发风险评估检测产品,通过检测21种相关基因的表达情况,将检测结果量化为复发评分,从而预测患者10年内远期复发风险和化疗获益。优迅医学展台备受关注本届论坛会上优迅还带来了最新研发的优普利™ HRD相关基因检测产品,吸引了众多专家和从业者来到展台与我们咨询讨论。优普利通过检测包括BRCA1/2在内的23个HRD通路相关基因,为乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌等患者的治疗指导、预后评估及遗传风险评估等提供参考。 除优芙安™和优普利™外,优迅医学还开发了优替®肿瘤个体化治疗基因检测、优旭®循环肿瘤DNA(ctDNA)检测以及优逸®遗传性肿瘤易感基因筛查检测等乳腺癌相关产品,力求以精准可靠的技术为患者提供更全面的用药方案指导、预后评估、疗效监测及遗传风险评估服务。本届论坛汇聚了众多领域内的研究学者及临床专家,为我国乳腺癌外科治疗水平的进步做出了贡献,对乳腺癌诊疗的发展起到了推动作用。优迅医学也将持续关注乳腺癌诊疗的进展,继续研发出更加贴近临床的产品。
17Jun
2019-11
6月13日-6月20日,2019年全国大众创业万众创新活动在中关村国家自主创新示范区展示中心举办,本次活动以”引领经济高质量发展”为主题,以新中国成立70周年为主线,突出体现自主创新、区域协同、开放融合、科技惠民、双创生态,集中体现中关村在科技服务业发展方面的新技术、新产品、新模式和新业态。6月13日,中关村管委会与市发展改革委、市科委、市经信信息化局、市财政局、市城市管理委、市重大办、市水务局及相关市属国企在中关村国家自主创新示范区展示中心东序厅开展2018年度中关村首台(套)企业授牌仪式暨新技术新产品(服务)发布活动,优迅医学优馨安®NIPT Plus无创产前基因检测产品获批该项目并得到了相关单位的大力支持。本次活动共发布了来自北京各行业的54家公司的新技术新产品(服务),优迅医学成为唯一一家以产前基因检测产品获评的基因测序企业,显现出优迅医学在北京地区产前检测领域的领先优势。据2012年《中国出生缺陷防治报告》统计,我国是出生缺陷高发国家,目前我国出生缺陷发生率在5.6%左右,每年新增出生缺陷数约90万例。出生缺陷已逐渐成为婴儿死亡的主要原因和导致儿童残疾的重要原因。想要有效预防出生缺陷,就需要大规模地进行产前筛查,并对高危人群实施产前诊断。优馨安®NIPT Plus无创产前基因检测为优迅医学自主研发的,可一次性实现包括131种染色体异常综合征以及295个与智力障碍相关的染色体微缺失/微重复的检测。其核心技术采用自主研发的基于贝叶斯统计学原理结合隐马尔科夫模型的NIPT新算法,本项目为国内首个针对智力缺陷区域的产前筛查,全面覆盖295个智力缺陷相关缺失/重复区域,填补临床尚无针对胎儿智力障碍筛查的空白领域,助力我国人口出生缺陷精准防控。附:2019双创周新技术新产品名录(节选)
17Jun
2019-11
在刚刚结束的美国临床肿瘤学会年会(ASCO)盛会上,阿斯利康联合默沙东共同公布了奥拉帕利在胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌等多个癌种中的临床数据,频频刷屏的新闻报道使得PARP抑制剂再度成为本届ASCO最受行业关注的焦点之一。追溯PARP抑制剂的研发源头,我们需要回到1963年,那一年Paul Mandel等人对PARP酶活性进行了描述报道,次年Pierre Chambon等人正式发现PARP酶。此后的20年间,科学家们不断深入研究,逐渐发现了PARP酶的生物学功能。有研究表明,PARP酶参与DNA修复过程,如果将酶活性抑制,则会阻断DNA的修复。也有研究者发现,PARP酶与受损DNA紧密结合不解离会产生细胞毒性(PRAP-trapping)[1-4]。这些研究均说明了PARP酶在DNA损伤中具有重要的作用,也为PARP抑制剂的研发奠定了基础。PARP抑制剂的崛起提起PARP抑制剂,我们首先想到的一定是奥拉帕利,然而它的上市之路并不是一帆风顺的,甚至差点中道“夭折”。2005年,两篇报道了BRCA突变的肿瘤对PARP抑制剂具有敏感性的文章同时于Nature发表,首次证实了PARP抑制剂与BRCA基因突变的合成致死效应[5-6]。随后引发了PARP抑制剂研究的第二轮热潮,PARP抑制剂的研发开始进入精准治疗时期。2009年,一项Ⅰ期临床研究首次证实奥拉帕利在携带BRCA突变的卵巢癌等肿瘤的患者中具有显著疗效。2010年,另一项Ⅰ期研究发现,经奥拉帕利治疗后,铂敏感患者的疗效更好,携带BRCA突变的复发性卵巢癌铂敏感患者的客观缓解率(ORR)高达69%,而铂耐药患者为45%,铂抵抗患者仅为23%。原本一切都发展的十分顺利,没想到突然飞来横祸。2011年,Iniparib针对三阴性乳腺癌的Ⅲ期临床试验以失败告终,浇灭了许多科学家对于PARP抑制剂研究的热情。辉瑞和默克公司甚至将自家的卢卡帕利和尼拉帕利转卖。然而,令人大跌眼镜的是,正当大家将PARP抑制剂相关临床研究搁置时,2012年Iniparib被证实并不能抑制PARP酶活性,因此不能算是PARP抑制剂[7]。与此同时,奥拉帕利在几项卵巢癌治疗方向的临床研究中都显示出了令人可喜的结果,得以再次进入大众的视线。其中Study19和Study42的研究结果直接促进了奥拉帕利上市。Study19试验是一项安慰剂对照的Ⅱ期研究,结果显示,PARP抑制剂对于铂敏感复发患者维持治疗具有显著疗效。奥拉帕利组患者mPFS延长了近2倍(8.4 vs 4.8个月),疾病继续进展或死亡的风险相较于安慰剂组降低了65%,延长无进展生存(PFS)75%,并且13%的患者在5年时仍未进展[8]。而在Study42研究中,≥3线化疗的晚期铂耐药或不适合铂治疗的卵巢癌患者经奥拉帕利治疗后ORR达到34%,疗效十分显著。基于这两项研究,欧盟药品局(EMA)在2014年12月将奥拉帕利批准用于BRCA突变的铂敏感复发卵巢癌、输卵管癌及腹膜癌患者的维持治疗;同年同月,美国FDA也将其用于既往接受过≥3线化疗治疗的晚期BRCAm卵巢癌患者单药治疗。PARP抑制剂适应症拓展另一项研究SOLO2证实,奥拉帕利用于铂敏感复发性卵巢癌含铂化疗达到缓解后维持治疗的显著疗效,患者肿瘤进展的风险降低了70%;安慰剂组mPFS为5.5个月,而奥拉帕利组长达19.1个月[9]。除此之外,尼拉帕利及卢卡帕利的NOVA研究[10]和ARIEL3研究[11]等Ⅲ期研究结果显示,这两种PARP抑制剂也可用于铂敏感复发性卵巢癌含铂化疗达到缓解后的维持治疗,且疗效显著。至此,以上三种PARP抑制剂均获得美国FDA批准该适应症。2018年8月,中国CFDA批准奥拉帕利用于铂敏感性复发性的卵巢癌的维持治疗,无论BRCA突变与否。然而该适应症的批准并没有促进奥拉帕利的销售额明显增长,反而是前期BRCA这个marker的发现促进了其销量。在随后的研究中,奥拉帕利一直有着不凡的表现。2018年ESMO会议上发布的SOLO1试验结果显示,奥拉帕利能够显著改善患者PFS,降低其疾病进展或死亡风险达70%;3年无疾病进展或死亡的患者比例为60.4%,而对照组仅为26.9%。基于此,奥拉帕利被批准用于BRCA基因突变的晚期卵巢癌的一线维持治疗。这也是PARP抑制剂首次被批准用于一线维持治疗。发展至今,PARP抑制剂备受大家关注。除了卵巢癌领域以外,奥拉帕利在乳腺癌方面也大放异彩。2018年1月,美国FDA批准奥拉帕利用于治疗携带BRCA胚系突变的HER2阴性转移性乳腺癌患者。这是PARP抑制剂首次获批用于乳腺癌的治疗。随着多项临床试验的同期进行,PARP抑制剂在前列腺癌、宫颈癌、胰腺癌等领域也已经逐步被开拓,相信在未来会给我们带来更多的惊喜。
17Jun
2019-11
“产检”,是每位孕妈妈及其家庭都不能忽视的两个字。从孕期疾病预防到健康管理,从遗传病筛查到三级防控,科学技术的发展正以前所未有的宽度和广度影响着我们的生活,呵护着我们的健康。但临床可选的方案越来越多,相关的疑惑也随之增加。恰逢第四届中国母胎医学大会,我们邀请到优迅医学首席科学官(CSO)关永涛教授,针对近年来广受临床与大众关注的NIPS(Non-invasive Prenatal Screening)与我们一道聊聊其中的小玄机。【专家简介】关永涛,优迅医学首席科学官(CSO),美国杜克大学教授,美国爱达荷大学数学系博士,统计遗传学家,十年以上生物信息分析及遗传统计学学习及工作经历。主要研究方向为通过统计学和算法的开发分析基因组学大数据。关教授领导其团队曾参与结构化的单倍型变异的模型、设计DNA测序分析计算工具、贝叶斯方法和它在遗传关联分析及haplotype变异的统计模型等重大项目。其带领研发团队自主研发的基于贝叶斯理论的NIPS新算法,发表于《Genetics in Medicine》,是近年来唯一NIPS方法学的重大革新类文章。4月11日,关永涛教授参加第四届中国母胎医学大会并作报告妇产科在线:纵观整个市场,业务涉及到NIPS的公司比比皆是,请问关老师,您认为NIPS与其他的产前筛查方式相比有什么区别?为什么会有如此高的热度呢?关永涛教授:染色体遗传病是导致新生儿出生缺陷的重要因素,在NIPS上市前,如果在产检中发现胎儿颈部透明带(NT)和唐氏筛查这两项检查出现异常,需要进一步做羊水穿刺进行确诊。羊穿本身带有一定风险性,可能引起孕妇宫内感染导致流产。相较之下,NIPS仅需要采取孕妇静脉血,通过DNA测序和生物信息分析,便可得到胎儿的遗传信息,规避了风险。如果胎儿NT和唐筛的结果是高危,我建议孕妇先做NIPS,因为前两者的统计功效远不如NIPS。如果NIPS也是高危,再做羊水穿刺。应该说,NIPS已经完美融入了当前的产检临床体系,同时具有无创、精准、安全、快速等优点,已经得到临床和大众的充分认可。 妇产科在线:在您的报告中我们看到您一直称NIPS,与我们所习惯的NIPT有所区别,您为什么会习惯这样称这项技术呢?关永涛教授:我们都知道NIPT是指 Non-invasive Prenatal Testing,无创产前检测;而NIPS是 Non-invasive Prenatal Screening,无创产前筛查。在这里我是想强调screening,也就是筛查。筛查不是也不能取代检测。检测,比如羊穿取了胎儿DNA跑芯片,直接检测胎儿DNA,最准;但取胎儿DNA是侵入性的。NIPS从孕妇外周血里提取的游离DNA多数来自母体,少数来自胎儿,来自胎儿的占比叫胎儿浓度。胎儿浓度过低时,NIPS的统计功效减弱。我们的数据显示有2-5%的孕妇胎儿浓度偏低或过低。胎儿浓度低就容易产生假阴和假阳。所以孕妇在收到阳性筛查结果后,必须要经过检测核实和遗传咨询才能决定是否终止妊娠。不能依据NIPS的筛查结果直接终止妊娠。 妇产科在线:前面您一直提到胎儿浓度,它对NIPS检测来说有什么重要的意义吗?关永涛教授:胎儿浓度是指孕妇血液中胎儿的游离DNA的占比。NIPS的每个样品都是孕妇和胎儿游离DNA的混合物,准确定量胎儿浓度可以从三个方面提升NIPS的检测效能。首先当胎儿浓度极小的时候,可以报告无结论(no-call),直接建议患者去进行产前诊断,从而降低假阳性几率。第二点是准确定量胎儿浓度可以使诸如克氏综合征、特纳综合征,和XYY综合征等性染色体非整倍性疾病更容易被检出。第三,胎儿浓度加入贝叶斯模型后将大大提升NIPS效能。常规的Z检验只能推断染色体含量与零假设的差异,而引入胎儿浓度,我们能得到“准确”的备择假设。换言之,对于假定的三体,或者微缺失、微重复,我们知道染色体剂量的期望值,可以更准确的判别胎儿DNA是否异常。所以说准确估算胎儿浓度对NIPS检测来说是非常必要的。实际上,美国ACMG建议胎儿浓度在筛查报告上要清晰可见。北京优迅医学检验实验室有限公司妇产科在线:据我们所知,一些孕妇在进行NIPS检测时会由于没有获得结论而被医生要求再次取血,您如何看待这种做法呢?关永涛教授:显示无结论的时候,最好先分析一下是什么原因导致的。基于目前的数据我认为,如果“无结论”是由于胎儿浓度过低造成的话,不建议孕妇在短期内进行二次抽血重检。现在行业上普遍会要求孕妇进行二次取血重检,但这忽略了胎儿浓度的一个变化规律:在孕20周前,胎儿浓度每周增加一般不超过千分之一,隔周重复采血不会有很大差异。当然,如果是由于试剂问题、样本溶血或其他非检测因素影响导致的胎儿浓度低的话,隔周二次采血重做是没有问题的。 妇产科在线:在您的报告中展示了优迅公司许多近期的成果,那么这些成果对临床有哪些提示呢?或者说您对临床医生有什么建议吗?关永涛教授:首先我们希望临床医生可以意识到,准确知晓胎儿浓度是非常重要的,可以帮助他们进行临床判断。胎儿浓度高,PPV(阳性预测值)和NPV(阴性预测值)都会高,筛查结果更可信。第二就是我刚才提到过的,NIPS是一种筛查,临床医生和孕妇应该接受假阴性和假阳性都是不可避免的。选择测序深度高的产品是降低假阴假阳的关键。第三个我重申测度深度越高,筛查的准确性就越高。所以我们建议孕妇去做NIPS Plus,因为它的测序深度要比NIPS高很多。另外我们希望孕妇和临床医生接受“no-call”这种合理的结果。对于由于胎儿浓度过低导致的“no-call”,应该建议孕妇去做羊穿,因为研究发现胎儿浓度过低往往伴随着更高的染色体三体的风险。 妇产科在线:上面我们与关老师聊了很多关于NIPS的话题,也听您提到了NIPS Plus。优迅医学去年推出的优馨安®NIPS Plus无创产前基因检测一经上市便引起了众多关注,它与市面上其他的NIPS产品相比,有哪些独特之处呢?关永涛教授:虽说NIPS已经是一个相对比较成熟的技术了,但是优迅一直以来仍很重视NIPS的研发工作。2016年,我们参加了科技部“十三五”出生缺陷相关的重点研发计划,在那之后不断努力提升产品,直到去年优馨安®NIPS Plus无创产前基因检测上市。相较于其他产品,NIPS Plus在算法和检测范围上都有所升级。现在的NIPS产品普遍都采用主流的Z检验方法,检测结果会有灰区尴尬。2017年,我们提出了一种通过性染色体作为胎儿DNA浓度先验计算贝叶斯因子的方法,显著的提高了NIPS算法水平。经过两年的研发,我们开发了一种通过常染色体数据直接定量胎儿浓度的方法,突破了单个女胎样本的胎儿浓度无法用性染色体得到的局限。知道胎儿浓度可以大幅度地提高NIPS Plus的统计功效,极大降低假阴假阳。除此之外,在检测范围、测序深度等方面,NIPS Plus也有所提升,是目前最全面的NIPS微缺失/微重复筛查产品。特别值得一提的是,NIPS Plus是目前国内产前筛查领域中第一个重点关注胎儿智力障碍相关区域的检测。优馨安®NIPS Plus无创产前基因检测产品妇产科在线:从您的介绍来看,优馨安®NIPS Plus无创产前基因检测可以准确检测小片段的染色体异常疾病,这算是一个比较亮眼的突破。最后问一个孕妈妈会比较关注的问题吧,如果经过NIPS Plus检测发现结果呈阳性,一般我们会建议她们怎么做呢? 关永涛教授:如果检测结果呈阳性的话,我们建议孕妇一定去做羊穿进行验证,不能不做验证直接终止妊娠。我在这里再次强力推荐我们公司的NIPS Plus,因为测序深度高,又有辅助白细胞测序帮助胎儿浓度定量,对于染色体三倍体,NIPS Plus的统计功效比NIPS要高出很多,同时又能检出更多的智力障碍相关的微缺微重。这个其实之前我们公司是有一些相关案例的。比如说去年7月,我们的优馨安®NIPS Plus检出了一位孕妇怀有的胎儿在智力缺陷相关区域中存在高风险,也就是说胎儿出生后会有智力障碍,后来通过临床羊水芯片验证,证实我们的筛查正确。孕妇在医生的建议下选择了引产。可以设想,如果当时这个孕妇只是选择了普通的NIPS而不是NIPS Plus,那么这个宝宝的出生会给社会和家庭带来巨大的困扰及伤痛。通过与关老师的交流让我们对胎儿浓度和NIPS有了更加深入的了解,再次感谢您接受我们的专访,也祝愿优迅在未来可以带来更多更好的产品!
17Apr
2019-11
随着基因测序技术的飞速发展,测序成本的下降使得基因检测正在加速走上临床;人们对于自身「基因密码」的渴求,让精准医疗成为一种趋势。激烈的行业竞争中,有一家刚刚满三年的行业新锐,满分通过国家卫生计生委(现卫健委)室间质量评价,成立 5 个月即登陆新三板,累计融资金额已超两亿、居行业前茅……她就是致力于打造全方位、一体化检测服务技术平台的优迅医学检验公司。在第二十一届全国临床肿瘤学大会(CSCO 学术年会)现场,丁香园与生物医学资深专家、优迅医学 CTO 伍启熹博士,就公司理念、产品优势、基因检测行业未来前景等话题,进行了深入交流。肿瘤与生殖健康「两翼齐飞」作为业内冉冉升起的行业新锐,优迅医学是为数不多的、同时布局有肿瘤和生育健康两条线的创新企业。数据显示,2017 年,两个产品线都有快速发展,生育线比 2016 年增长近 200%,肿瘤线增长了 469%。伍启熹博士介绍到,优迅的创始人团队是基因检测行业的资深从业者,他们亲身经历、参与了中国首个成熟基因检测产品 NIPT(无创产前检测)诞生的全过程。优迅在创立之初起,就以生育健康作为立业之本,「我们的初创团队,在生育健康的实验室建设、管理、生产,还有整个项目的运营管理及市场渠道和医疗资源方面,都有很大的优势。」而与肿瘤项目的结缘,要从 2014 年的行业共识说起。当时,业内普遍看好肿瘤精准医疗的市场潜力,相关公司如雨后春笋一般涌现出来。「优迅成立时,就组建了非常优秀的团队,进入到肿瘤精准医疗领域。」伍启熹说。临床数据也证明了优迅的判断。据《2014 年中国统计年鉴》,中国目前死亡率最高的疾病是恶性肿瘤,其次是心血管疾病和呼吸道疾病。传统的肿瘤诊疗方式相对粗放、无效性较高;而肿瘤基因靶向治疗让医生和患者获得了更多的实实在在的效果和期待。「敢于花钱,却不烧钱;需要资本,却不依赖资本。」这是优迅秉持的「金钱观」。公开资料显示,优迅一直保持研发投入的叠增态势,2017 年度研发营收比近 10%,而 2018 年度上半年的研发营收比预估将达 15%,已超过 2017 年证券市场上同类公司的披露数据。良好的财务状况、坚持大比例的研发投入,很大程度上保障了优迅肿瘤与生殖健康「两翼齐飞」的发展战略,也侧面印证了其产品受到广泛的市场认可。科研服务临床  拓宽 NIPT 差异化产品无创产前检测的市场相对成熟,入围企业越来越多,也意味着行业竞争异常激烈。伍启熹坦言,优迅发力这一领域,依靠的不仅是核心算法,更有保证建库效率与测序质量的专利流程,使优迅从湿实验到干实验(生物信息分析)的全流程都存在很大的技术优势。虽然此前一直从事生物医学相关专业,但刚来优迅的两个月时间,伍启熹还是被公司上上下下的「科技服务临床」氛围「震惊」了,「科研的气氛很浓,比高校并不差;更因为与临床市场反馈结合得非常紧密,所以各个环节都在高速往前跑。」 2017 年 11 月 9 日,由关永涛教授领衔的优迅生物信息学科研团队,在 NATRUE 子刊、美国 ACMG 会刊、临床遗传学领域最好的一本杂志之一 Genetics in Medicine(IF=8.2)发表文章,介绍了优迅自主研发的、基于贝叶斯统计学原理的 NIPT 新算法。" 相比传统的 Z 检验,优迅新算法建立胎儿比例计算模型,拟合概率分布,构建贝叶斯模型,计算贝叶斯因子。最终通过 z-zcore、杂合比、及贝叶斯因子三个参数对染色体是否异常进行有效评估,准确性更高;同时,此方法可计算每个受检样本的阳性预测值和阴性预测值,对医生有很大的临床价值,是传统的 Z 检验无法做到的。」伍启熹指出。丁香园还了解到,在专注推进科研方法学革新的同时,优迅紧随市场需求,拓宽了 NIPT 的应用范围,从之前的 3 条染色体检测,扩展到 16 条染色体检测,同时纳入了 115 种高发染色体微缺失 / 重复综合征以及 295 种智力障碍的检测,差异化的拳头产品,收获了非常好的市场反馈。「死磕」微量检测分析  将于明年上线全新 CTC在肿瘤精准医疗领域,通过检测肿瘤患者血液中的循环肿瘤细胞(CTC)和循环肿瘤 DNA(ct DNA)诊断和监测患者的肿瘤,被称为液体活组织检查。与传统活检方法相比,液体活检具有副作用小,操作简单,重复取样等优点,是目前行业中公认的肿瘤检测方法。优迅同时拥有 ct DNA 和 CTC 双平台,这在业内并不多见。在 ct DNA 方面的技术能力,得益于优迅的持续积累和探索,以及与国内多家一流肿瘤医院的深度合作。早在 2016 年 2 月,优迅就联合中国癌症基金会发起了全国多中心液态活检的项目,有 16 家国内一流的肿瘤医院参与;同年,在卫计委(现卫健委)临床检验中心发起的全国肿瘤 ctDNA 室间质量评价调查活动结果报告中,优迅医学在 74 家企业中脱颖而出,成为五家获得五项变异全部满分成绩的企业之一。谈到 CTC 检测,伍启熹介绍优迅正在布局重要的 CTC 活检平台。据了解,虽然 CTC 已经是业界公认的液体活检技术,但目前国内搭建相关平台的公司并不算多。最早,优迅选择与美国南加州大学合作,落地一个结直肠癌 CTC 平台,该平台最大的特点是不用借助特定的 CTC 仪器,依靠常规的实验室手段,就可以对 CTC 进行有效的分离和定量。而现在正在进行同北京协和医院的乳腺癌 CTC 科研合作,刚刚和中国医学科学院完成的甲状腺瘤 CTC 的临床探索,均获得了高价值的前期数据。液体活检中,对于微量信息的提取和分析,是特别的重点。以甲状腺癌为例,ctDNA 量极少,穿刺的成功率相对也比较低,医生对于能够辅助诊断的液体活检有强烈的需求。根据既往的 CTC 实验结果,伍启熹和团队发现,用优迅的数据平台,可以对正常样本、良性和恶性肿瘤做出比较好的区分;全新成熟的 CTC 产品,预计将于明年上市。 将重点布局肿瘤早筛领域  不少业内人士认为,ctDNA 应用场景的最大爆发点,将会出现在肿瘤早筛这个精准医疗领域的战略高地,而这也是优迅下阶段的布局重点。CSCO 卫星会上,优迅与北京协和医院、北大人民医院共同发布了应用「低深度 WGS 数据分析方法」的肺癌、乳腺癌早筛临床实验数据,其中,肺腺癌和肺鳞癌的精确度均在 91% 左右;乳腺癌因细化到不同分期和分子分型,特异性、灵敏性及准确性存在一定差异。「这体现了优迅核心算法的优势所在,我们可以在很低深度的情况下,通过模型进行筛选,实现肿瘤信息的早期捕获。这个方法有很强的技术壁垒,因此,我们有信心它能保证优迅在一段时间内的业内领先地位。」伍启熹认为。采访中,丁香园获悉,以肺癌和乳腺癌作为科研题目切入点,基于突变率和突变模式的生物信息学方法,在一期试验的基础上,推进二期和三期大型临床实验,逐渐推动泛肿瘤早筛的全面基因组检测研发,是优迅肿瘤早筛项目的未来发展战略。谈愿景:成为更贴近临床的基因检测服务商 「优迅绝对不会做闭门造车的事情。」谈及「产品要贴近临床」的企业理念时,伍启熹说道。 基因科技行业尤其是临床转化环节存在较高的技术壁垒,因此,很多公司的初创团队由资深的学术专家组成,这虽带来了专业的精进,但客观上也造成了「唯技术论」的存在——擅长什么就去开发什么,忽略市场的反馈和需求。 也正因为看到了学术专家团队在发展中的「双刃剑」,优迅的核心管理层在企业创办伊始,就牢牢树立了「产品要贴近临床」的理念,非常重视客户给的市场反馈和临床反馈,并将这些理念传递到团队的每名成员、贯彻到每个项目中。 从科研项目立项前的临床转化可行性评估,到公司内部的项目团队负责机制,贴近临床的理念和一系列促进良性发展的机制,保障了优迅团队对于市场反馈的快速反应,快进快出,快速迭代——如果市场反馈或者临床反馈非常好的产品,团队不断优化;如果是反馈不好的产品,果断退市。 据伍启熹介绍,优迅目前已形成一套「风险预警 - 早筛早诊 - 用药指导 - 预后评估 - 动态监测」的全病程、整合式的肿瘤诊疗方案。「很多技术上的东西还是要落实到应用,去造福患者;科研与临床之间存在的鸿沟,需要用我们的努力弥合,这就是我们的价值所在,从临床出发,为临床服务,成为更贴近临床的基因检测服务商,是所有优迅人的愿景。
30Sep
2018-11
一、受访嘉宾简介张静波 优迅医学 生物信息总监个人简介:毕业于哈尔滨医科大学,生物信息学专业。多年NGS工作经验,主攻肿瘤方向,尤其在ctDNA的研发方面成果颇丰。工作期间发表循环肿瘤DNA(ctDNA)相关应用型文章数10篇并转化为ctDNA系列产品;第一发明人专利2项,软件著作权10多项,曾参与多项863项目和十三五项目申报工作。目前主攻核心算法更新,新产品分析流程搭建,临床样本多组学数据深度挖掘;并着力构建规范化核心解读数据库,人工智能引入报告解读。徐寒黎 优迅医学 生物信息研发总监个人简介:东南大学生物医学工程博士,美国贝勒医学院访问学者,现任北京优迅医学检验实验室有限公司生物信息研发总监。主要研究方向为基于生物统计和生物信息学技术开发适用于复杂疾病致病基因筛选,无创产前基因组病和单基因病筛查,肿瘤个体化用药和免疫治疗,泛癌种的肿瘤早筛的新型检测方法。先后承担/参与国家、北京市级等项目4 项,共计发表一作SCI 论文2 篇,申请国家发明专利5 项(其中授权2 项)和十余项软件著作权。方楠 优迅医学 研发总监个人简介:国立武汉大学生命科学学院博士,北京微生物与流行病学研究所博士后,发表多篇国际论文。拥有多年高水平团队实验室管理经验并长期致力于前沿检测平台的项目研发及产业化转化。他领导建立的实验体系包含目前基因检测相关多个主流平台,以illumina平台的液态捕获优化与核酸质谱平台检测SNP见长。他领导建立的二代测序平台可对点突变、插入、缺失及融合基因等多种类型的突变进行全面的检测。杜蓉 优迅医学 肿瘤产品总监个人简介:现任北京优迅医学检验实验室肿瘤产品部产品总监,负责优迅肿瘤产品开发推广、学术支持及遗传咨询相关工作。在优迅任职期间,主持孵化了优替®肿瘤个体化治疗基因检测、优替®乳腺癌21基因检测、优替®肿瘤细胞微卫星不稳定性检测、优旭®循环肿瘤DNA(ctDNA)检测、优旭®循环肿瘤细胞(CTC)检测、优逸®遗传性肿瘤易感基因筛查、优替®甲状腺癌个体化诊疗等肿瘤系列产品。曾在百济神州等国内顶级新药研发企业任职资深研究员。拥有10年肿瘤分子靶向药物及肿瘤免疫治疗药物研发专业背景。之后进行肿瘤NGS领域,在临床个体化治疗、二代测序及其他相关临床检验领域有着丰富的临床经验。SCI发表文章5篇,核心期刊发表论文2篇。二、采访内容【医学中文网】:据了解,优迅目前搭建了ctDNA和CTC的液态活检双平台,那么液态活检在临床中有哪些应用,未来有什么挑战?【优迅医学 生物信息负责人 张静波】:伴随着测序成本的超摩尔定律下降,液体活检成为了市场的宠儿,CTC、ctDNA和外泌体是液态活检三剑客。对于液态活检的临床应用,从检测的难易度划分,目前相对成熟的产品是伴随检测,主要是用药检测,其次是遗传性疾病易感检测,再就是肿瘤复发和转移的监控市场,最后最难的是早筛早诊。所以我个人认为液态活检未来的挑战应该是在肿瘤早筛方向,因为早筛需要性能优越但成本低廉的方法,而我们知道如果用常规的肿瘤相关的somatic位点进行早筛需要高深度测序,这样的话成本就会很高,因此这就可能需要我们跳出固有思维,从思路和技术上进行完全的创新,才能真正把液态活检真正应用到临床肿瘤早筛,优迅现在正在开展的低深度全基因组测序技术基于我们拥有自主知识产权的CCeS三维泛肿瘤早筛分析模型,就是一种打破常规的全新尝试,使得肿瘤早筛真真正正的具备了产品化落地的可行性,我也希望这个技术能够尽快通过最后的临床试验阶段,这是一件利国利民的大事。【医学中文网】:今年的csco大会上,多家公司公布了肿瘤早筛方面的研究进展和临床数据,与其他检测手段如甲基化检测相比,优迅医学开发的低深度WGS泛肿瘤早筛技术具有怎样的优势?【优迅医学 生物信息研发总监 徐寒黎】:肿瘤早筛一直是精准医疗领域的战略高地,每家企业都在各施所长的投入研发,优迅的科技团队开发的WGS泛肿瘤早筛技术具有以下三个优势:1)泛肿瘤检测:甲基化技术等其他方法是通过somatic mutation进行早筛的方法,只针对特定癌种相关的基因位点,不同癌种marker不同,通用性差,不能进行泛肿瘤筛查,而我们的方法打破了这种特定癌种特定marker的局面,从WGS角度,通过算法优势做到了泛肿瘤早筛,并且前期数据显示,方法精确度,特异性和灵敏性均在90%以上。2)方法创新:生物信息的核心算法一直是优迅的优势所在。生信团队在关永涛教授的带领下,我们首创采用低深度WGS技术,基于CCeS三维泛肿瘤早筛分析方法从cfDNA浓度、CNV模式及error Spectrum三个角度分析数据建立早筛模型。我们可以实现在很低深度的情况下通过模型进行筛选,实现早期肿瘤信息的捕获。而这具有很强的技术壁垒,能够保证优迅在一定时间之内保持业内领先地位。3)成本低:早筛市场是千亿市场,规模大,但绝大部分受众人群是普通老百姓,市场要求早筛产品成本不能过高。但是肿瘤早筛需要从血液当中检测到超低频的突变信息,其他方法需要极高的测序深度才能实现,检测成本非常高。而优迅采用低深度WGS技术,测序只需要1X,当然这也是基于我们在核心算法方面的优势,这样整体成本就能很好的控制。此外,甲基化的方法对实验要求有一定的技术门槛,对转化率要求较高。一旦实验不过关,结果的准确性就大受影响。优迅早筛方法的实验流程简单,技术门槛较低,便于产品落地后与医院共建实验室的市场推广。【医学中文网】:在现在第三方基因检测产品趋同化的环境下,如何取得技术优势呢?【优迅医学 研发总监 方楠】:如你所说,目前行业当中的成熟产品的同质化情况突出,在这种环境下首先要做的是技术细节对于产品质量的支持和保证,比如更好的样本保存和提取技术,使我们对于细针穿刺的涂片样本,依然有极高的成功率,同时通过对实验每一个环节流程的极致优化,达到高效、省时、低成本的目标,也保证了优迅的检测周期优于行业平均水平。此外,优迅十分重视科研合作项目的技术创新与产品孵化工作。16年初优迅携手中国癌症基金会共同发起了全国多中心液态活检项目,联合全国各地区16家顶级肿瘤医疗机构共同参与。优迅的ctDNA检测平台正是在该项目的磨砺下,不断精进,连续两次在卫健委举办的肿瘤ctDNA室间质评中全部五项变异皆满分通过,是全国仅有的三家公司之一。优迅的研发团队不断地追求创新与突破。比如我们这次推出的肿瘤早筛方法,真正从产品出发,设计与构思技术路线。也感谢众多专家和同行业者的工作和成果,使得我们能够在前人的基础上做出选择和决策,希望能够得到医生与同行业者的支持与考验。【医学中文网】:除了肿瘤早筛之外,能不能谈一谈优迅肿瘤产品线接下来会有哪些布局?【优迅医学 肿瘤产品部总监 杜蓉】:优迅医学的slogan是做更贴近临床的基因检测服务商,因此从公司成立伊始,就特别重视临床的需求,优迅的肿瘤产品线就是在临床中不断的反馈完善中建立起来的。目前优迅已经实现了从风险预警-早筛早诊-用药指导-预后评估-动态监测的肿瘤整合式诊疗方案全覆盖。其中用药指导及动态监测相辅相成,我们的重点仍会放在这方面。期待做到最优最全面。针对不同疾病阶段、不同个人情况的患者,我们会细分不同的对应产品,期待能够提供更体现最新临床研究,更精准,性价比更高的临床检测服务。例如我们目前临床应用最热门的产品即全景观基因检测,正是顺应目前免疫抑制剂类药物临床应用的大势,不仅仅对原有靶向药物、化疗药物疗效及毒副作用进行评估,还通过MSI检测、MMR基因变异检测、PD-L1检测及TMB评估等综合评估免疫抑制剂类药物的疗效。为患者提供更全面的治疗选择。此外,正如方楠所说,优迅善于在科研合作项目的临床转化。我们最近推出的甲状腺癌检测产品便孵化于我们跟医科院肿瘤医院头颈外科的专家一起合作的科研项目,该项目的临床数据结果优秀,具备了临床转化条件,可在临床上应用于甲状腺癌的良恶性鉴别与预后评估。源于临床用于临床,因此预计今年的第四季度,我们甲状腺癌产品将进行全面上市及升级,为临床良恶鉴别、预后评估 、靶药指导及遗传筛查等应用提供辅助参考,让我们一起期待新品检测服务的上市吧。此次【医学中文网】采访优迅医学技术核心团队成员是在厦门国际会展中心的优迅医学展位上进行,我们到的时候刚好他们工作人员在拍大合影。整个团队洋溢着欢乐的气氛,非常阳光。后来在采访过程中接触到技术核心团队以及市场总监唐宇,每个人都非常热情、谦逊而又非常专业。有这样的Leaders和团队,我们相信优迅医学肯定会发展得越来越好。非常感谢优迅医学接受医学中文网采访,祝愿优迅医学事业蒸蒸日上,业绩长虹!三、优迅医学简介北京优迅医学检验实验室有限公司属国家高新技术企业,坐落于海淀区西山脚下科技创新型企业云集的益园创新产业基地。优迅以一批有志于推动基因科技及其产业化创新发展,拥有丰富实践经验和成熟运作模式与雄厚市场渠道的专业精英团队为核心。作为以创新为驱动力的高科技公司,优迅相信基因科技为代表的大数据科学将在可以预见的未来,对生命科学、医药卫生和健康领域产生颠覆性影响,进而不断深入生活,持续延长人类的生存期和提高改善生命周期品质,甚至促使人类重新思考、理解和处置与自然、与社会的关系,以寻求更加和谐持续的生产生活方式。此外,优迅利用区位优势,积极寻求与国内顶级科技院校合作,共建科学研究联合实验室,共创产业技术孵化基地,共推大学生社会实践与创想扶持中心,打造生物基因领域产学研的一体化发展新常态,开拓技术创造、产品创新、市场创意、人才创客的融合式崛起新模式。目前,优迅的主要业务方向是规模化出生缺陷检测服务与肿瘤精准医疗产业化进展,自主研发并形成了一批特色产品与服务,成功打造了全方位一体化的检测服务技术平台,立足北京,辐射全国,业务已遍布全国近二十个省市地区。同时,优迅仍在不断增加服务能力,拓展海内外业务领域,以期更好满足正在迅速增长的新型临床检验服务需求。四、优迅医学2018CSCO卫星会精彩回顾王洁教授主持张树才主任作报告徐寒黎博士现场观众杨帆主任沈松杰主任观众提问徐寒黎博士回答杨帆主任回答
28Sep
2018-11
基因融合或易位可能产生功能改变的嵌合蛋白,也可能重新排列基因启动子,通过激活原癌基因或抑制抑癌基因导致细胞信号通路紊乱,它们在肿瘤的发生过程中扮演着重要的角色。[1,3] 例如,BCR–ABL1融合会导致酪氨酸激酶活性以及下游PI3K和MAPK信号通路的组成型激活,使细胞逃避凋亡,实现无限增殖。图1. 基因融合致癌机制[1,3]50多年前,BCR-ABL1融合首次在慢性粒细胞白血病中被发现。除血液恶性肿瘤外,技术的进步使得基因融合也在许多实体瘤中得以发现,包括甲状腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌和肾癌等。特别是下一代测序(NGS)的出现,从根本上改变了癌症基因融合的发掘模式。在目前已报道的近10,000个基因融合中,有90%是通过NGS方法鉴定,包括DNA测序(DNA-seq)和RNA测序(RNA-seq)。通过对TCGA中代表13种肿瘤类型的4300个原发肿瘤样本的转录组数据分析发现,有7%的样本存在框内激酶融合。更重要的是,可用药的激酶融合在检测的单个癌症类型中检测到的频率为1%~9%,包括ALK、ROS1、RET、NTRKs和FGFR(图2)。图2. 融合基因在不同癌症中的分布[1,4]随着精准医疗进程的深入,融合基因靶向药物种类和适应症正在不断增加, ALK和ROS1被证明是治疗非小细胞肺癌的有效靶点。此外,RET、NTRK1和BRAF重排已在临床上成功用于靶向治疗。例如,针对NTRK融合突变的泛癌种靶药Vitrakvi(larotrectinib)已获得FDA批准;由Roche公司开发的“不限癌种”个体化药物Rozlytrek(entrectinib)也获得日本厚生劳动省(MHLW)批准,用于治疗携带NTRK基因融合的晚期复发实体瘤患者。虽然携带融合基因靶点的患者比例较低,但由于癌症人群基数大,可能获益的患者数量仍然可观。因此,快速、准确、全面的鉴定融合基因谱可以为患者带来更优的医疗决策。表1. FDA批准的融合基因靶向药(部分)目前,融合基因诊断主要包括荧光原位杂交(FISH)、RT-PCR等方法。虽然这些方法灵敏度高,但通常只检测单个融合基因的存在,诊断过程漫长、且费用昂贵。此外,这些方法不能识别新的融合基因伴侣或解决复杂的结构重排,这也是导致假阴性结果的主要原因[5]。理想的融合基因临床检测应具备以下特点:1)能够耐受低质量RNA样本,比如FFPE RNA;2)具有更高的灵敏度,能够应对低表达的融合基因或正常细胞转录本的稀释;3)可以一次检测多个基因,且具有发现新融合亚型的能力,因为融合基因伴侣的数量多、融合位点复杂多变(图3);4)成本较低,患者能够承担,同时节约公共医疗资源;5)具有良好的技术拓展性,根据临床研究和药物研发的新进展,可快速更新迭代,适应临床需求。图3. 融合基因亚型较多 [3,4]RNA-seq也分为全转录组测序和靶向转录组测序。在科研中,尽管全转录组RNA-seq(poly(A)和去核糖体)展现出广泛的潜力,但由于其样本质量耐受度低、成本高,并不适合用于个体患者的常规临床检测。具体而言,poly(A)RNA-seq在对降解的RNA样本测序时,偏好覆盖转录本3’端,融合位点离3’端越远便越难检测。如图4所示,BCR-ABL融合位点距离ABL1转录本3’端5.3Kb,仅当RIN值下降到7时,断裂位点附近已经没有Reads覆盖。当RIN值低于4时,poly(A)RNA-seq对融合基因检测的灵敏度已经降至50%左右[6]。换言之, RNA-seq poly(A)的融合基因检测灵敏度严重依赖于RNA样本的完整程度。图4. poly(A)RNA-seq对转录本覆盖依赖RNA样本完整度[5,6]此外,去核糖体RNA-seq(下文简称RD-RNA-seq)虽然可以获得更为完整的转录本,但RD-RNA-seq测序成本较高,主要是由于编码区数据占比较少,rRNA去除效果不稳定,同时还存在原核RNA污染的风险。图5. poly(A)RNA-seq和RD-RNA-seq数据分布示意图与DNA-seq一样,在RNA-seq中也有两类靶向测序方法,分别基于PCR和杂交捕获(下文简称RNA-Capseq)。PCR靶向测序有一定的局限性,无法事先明确融合基因和断裂位点。尽管有报道通过锚定PCR技术进行了优化,但该技术本身的拓展性仍然不如RNA-Capseq [7]。2009年,Levin等人首次利用RNA-Capseq从肿瘤样本的cDNA文库中捕获467个肿瘤相关基因,具有较高的特异性,能够发现新的嵌合转录本,并同时分析转录本表达[8]。2011年,Mercer等人证实RNA-Capseq在低丰度转录本的分析中具有明显优势。2014年,Mercer团队进一步对RNA-Capseq技术进行了系统升级,RNA起始量降低30倍,从3μg下调为100ng。如图6所示,在低质量FFPE RNA样本中,RNA-Capseq对转录本的测序深度和覆盖均一性均明显优于poly(A)RNA-seq。研究人员很快意识到, RNA-Capseq更加适合临床样本的融合基因检测。图6. 基于杂交捕获的RNA-Capseq可耐受高挑战样本[9,10]与WGS适用于NIPT一样,RNA-Capseq可谓是为融合基因检测量身打造,具有耐受低质量RNA样本、高灵敏度、高基因通量以及Panel易于延伸拓展等优势。如图7所示,其检测原理是根据覆盖融合位点附近的嵌合Reads来预测融合的发生。图7. RNA-Capseq检测融合基因示意图[11,12]因此,近年来,RNA-Capseq已被建议作为实体瘤和血液肿瘤的融合基因诊断方法 [12,13]。2016年,He等人验证了RNA-Capseq在血液恶性肿瘤融合基因检测中的表现。2017年,Reeser工作小组验证了RNA-Capseq在实体瘤融合基因检测中的性能,该方法对93个激酶和转录因子基因的完整转录本进行了检测。在74个阳性和36个阴性对照样本中,RNA-Capseq融合检测的敏感度为93.3%,特异性为100%。将该方法应用于前瞻性患者样本,发现OLFM4作为新的RET融合伴侣,并在一名前列腺癌患者中发现KLK2-FGFR2融合,该患者随后接受了泛成纤维细胞生长因子受体抑制剂的治疗。除融合检测外,该方法还可以提供基因表达分析、单核苷酸变异检测和选择性剪接识别等多种分析。图8. RNA-Capseq应用于临床融合基因诊断[12,13]经典文献分享最后,再给大家分享一篇经典的关于RNA-Capseq应用于肿瘤融合基因检测的文献。研究小组在细胞系和人工标准品中,对采用实体瘤和血液肿瘤2种Panel的RNA-Capseq方法进行了实验和信息分析优化。随后,对该方法进行回顾性验证(n=72),结果显示,其融合基因诊断率较传统方法提高13%。此外,该研究还进一步尝试采用RNA-Capseq分析免疫组库,全面呈现了RNA-Capseq改善临床融合基因检测的巨大潜力。图9. RNA-Capseq应用于血液和实体瘤癌症的融合基因诊断[11]1. 实验方法文库构建和杂交捕获:细胞系和临床样本RNA投入量分别为4μg和100-1000ng,预文库构建和杂交捕获分别采用Roche KAPA链特异文库构建试剂盒(#07277261001)和Roche杂交捕获试剂盒SeqCap EZ Accessory Kit v2 #07 145 594 001; SeqCap EZ Developer Enrichment Kit #06 471 684 001; SeqCap EZ Hybridisation and Wash Kit #05 634 261 001)。探针设计及合成:经验根据文献和公开数据库选择目标基因,鉴于Roche探针的超多重叠瓦设计、融合基因探针设计算法以及积累多年的探针数据库等优势,从Roche合成实体瘤和血液肿瘤Panel探针(探针基因组成如图9所示)。2. RNA-Capseq数据表现On-target为~ 50%(一次捕获)和93%(二次捕获),血液肿瘤Panel的On-target略高于实体瘤Panel(中位数99.3 v 94.7,)。更为重要的是,FFPE与新鲜冷冻组织(FFT)的On-target无显著差异,表明即使是具有挑战性的FFPE组织也可以通过RNA-Capseq进行靶向富集。两种Panel的转录本覆盖均匀性良好。此外,血液肿瘤和实体瘤Panel对已知剪接位点的覆盖分为77.8和84.6%。以上研究结果表明, RNA-Capseq中的两种Panel均具有检测大部分基因易位的能力(图10)。图10. 血液和实体瘤Panel的RNA-Capseq数据表现3. 融合基因检测在评估了多个融合基因分析工具后,研究人员最终确认STARfusion和Fusioncatcher两种算法同时检测到融合基因作为判定条件。RNA-Capseq成功检测到6个细胞系中所有的已知融合基因。值得注意的是,RNA-Capseq检测融合基因并不需要同时靶向两个融合基因伴侣(图11 d),表明RNA-Capseq捕获和识别新的非靶向融合伴侣的能力。更为重要的是, RNA-Capseq在检测低丰度融合基因时,较标准RNA-seq具有明显的优势。例如,在BCR-ABL1融合基因的检测时(8-24 DNA拷贝-K562),两种方法没有明显差异;当检测EWSR1 - FLI1融合基因时(单个DNA拷贝-RDES),标准RNA-seq对融合位点已经没有reads覆盖,说明靶向富集对于低丰度融合基因检测具有独特的优势(图11 b)。图11. d. 人工合成标准品投入量与融合位点Reads相关性散点图;b. RNA-Capseq与标准RNA-seq对不同表达量的融合基因的融合位点覆盖情况。4. 基因表达检测采用3x3x3(3 Sample;3 Cap;3 Seq Lane)方式评估RNA-Capseq对临床样本基因表达检测的重现性。实验结果表明,批内和批间重复稳定,平均变异系数分别为0.073和0.071。此外,聚类分析结果也表明基因表达检测的高重复性。有趣的是,较内源融合伴侣,基因融合后往往出现更高的表达,例如,与未融合的EZR和ROS1基因相比,EZR-ROS1融合基因表达量较高,暗示还存在其他调控方式 (图12 A)。更为重要的是,即便RNA-Capseq不能直接检测到融合不同基因上游启动子的染色体重排,但它仍可能检测到由此导致的基因表达变化。例如,在一个RNA-Capseq无法确认融合基因的肉瘤患者中,先前的诊断结果为ROS1染色体重排,RNA-Capseq表达量分析显示,ROS1表达式是其他肉瘤样本的50倍 (图12 B)。图12. A. EZR-ROS1融合基因的表达量明显高于未融合的EZR和ROS1基因;B. 启动子易位导致ROS1高表达量。5. 免疫组库分析由于一系列血液肿瘤中涉及IG/TCR受体基因座的融合基因,因此该研究也在血液Panel中加入了针对V、J和C外显子的探针(图13 a),并利用血液Panel在患者队列中确认了3例携带IGH-MYC或IGH-BCL6融合基因的淋巴瘤患者。除了融合基因检测,这些探针还捕获了免疫受体表达的转录本(图13 a)。接下来,研究人员还评估了血液Panel在细胞系和临床样本中解析免疫组库的能力。在临床队列的32例血液病患者样本(29例癌变和3例健康)中,大多数肿瘤和正常样本表达了数百种不同的免疫受体克隆型,每个克隆都有少量的reads(图13 b)。在骨髓样本中, IG克隆比TCR克隆更多,反映了骨髓中成熟B细胞的多样性(图13 b)。值得注意的是,在29个肿瘤样本中,有2例的T/BCR克隆数远多于其他样本(10x/100x),这可能反映了恶性T细胞和b细胞克隆群的存在(图13 b)。图13. a. TCR/BCR 探针设计示意图 b. 用MiXCR对细胞系和临床患者样本中的免疫受体克隆型进行定量总 结产生融合基因的染色体易位是导致癌症的重要原因,其准确诊断对有效治疗至关重要。然而,传统方法,如FISH和RT-PCR依赖于先验数据库,通量和分辨率较低。因此,通常只针对最常见的融合基因,可能需要反复检测,并极有可能导致治疗延误或误诊。与此前的技术相比,RNA-Capseq能够在一次检测中评估数百个基因,提供高分辨率的融合基因检测,能够同时识别已知和新的融合基因。虽然NGS检测流程较长,但这种多基因“宽度”可以缩短诊断时间,同时提高诊断率。鉴于这些优点,RNA-Capseq越来越多地被用于融合基因的诊断。图14. 多种融合基因检测技术路线对比图然而,尽管RNA-Capseq的高通量特性为癌症诊断提供了更广泛的途径,但事实上,假阳性率较高仍是我们面临的一个重大挑战。但我们相信,随着技术的不断完善,RNA-Capseq将为患者提供更细致的治疗和预后措施,为患者提供更好的护理。参考文献1. Mertens, Fredrik , et al. "The emerging complexity of gene fusions in cancer." Nature Reviews Cancer 15.6(2015):371-381.2. Lin, Jessica J. , and A. T. Shaw . "Recent Advances in Targeting ROS1 in Lung Cancer." Journal of Thoracic Oncology (2017):S1556086417306688.3. Gao, Q. , et al. "Driver Fusions and Their Implications in the Development and Treatment of Human Cancers. " Cell Reports23.1(2018):227.4.Yoshihara, K , et al. "The landscape and therapeutic relevance of cancer-associated transcript fusions." Oncogene (2014)5. Gocke, C. D. et al. Risk-based classification of leukemia by cytogenetic and multiplex molecular methods: results from a multicenter validation study.Blood Cancer J. 2, e78 (2012).6. Davila, Jaime I. , et al. "Impact of RNA degradation on fusion detection by RNA-seq." BMC Genomics 17.1(2016):814-.7. Zheng, Zongli , et al. "Anchored multiplex PCR for targeted next-generation sequencing." Nature Medicine 20.12(2014):1479-1484.8. Levin, Joshua Z , et al. "Targeted next-generation sequencing of a cancer transcriptome enhances detection of sequence variants and novel fusion transcripts." Genome biology 10.10(2009).9. Mercer, Tim R , et al. "Targeted RNA sequencing reveals the deep complexity of the human transcriptome." Nature Biotechnology 30.1(2011):99-104.10. Mercer, Tim R , et al. "Targeted sequencing for gene discovery and quantification using RNA CaptureSeq." Nature Protocols.  Cabanski, Christopher R. , et al. "cDNA Hybrid Capture Improves Transcriptome Analysis on Low-Input and Archived Samples." The Journal of Molecular Diagnostics 16.4(2014):440-451.11. Heyer et al. Diagnosis of fusion genes using targeted RNA sequencing. Nature communication (2019)12. Reeser, Julie W. , et al. "Validation of a Targeted RNA Sequencing Assay for Kinase Fusion Detection in Solid Tumors." The Journal of Molecular Diagnostics(2017):S1525157817301149.13. He, Jie , et al. "Integrated genomic DNA/RNA profiling of hematologic malignancies in the clinical setting." Blood 127.24(2016):3004.
26Jun
2019-11
在大多数散发性结直肠癌病例中,肿瘤的发生是一个多阶段的过程,包括基因组的改变和形态学的改变。近年来,越来越多的证据显示,人类肠道微生物组与结直肠癌的发生具有一定的关联,越来越多的科学研究试图从粪便中分析肠道菌群的特点,获知有关肠道微生物与结直肠癌的线索。今年4月,两个跨国科学团队在Nature Medicine期刊同期发表两篇文章,分别从近千份人类粪便样品中找出了可以用于预测结直肠癌的肠道菌群特征。研究团队发现,尽管两项研究的数据来自不同国家、环境及饮食习惯的人群,但肠道微生物组在结直肠癌发生时有着一致的特异性变化。近日,来自日本大阪大学的研究团队通过大规模粪便样本宏基因组和代谢组学分析,揭示了结直肠癌不同阶段肠道微生物组的具体变化,并发现特定肠道微生物的增加可能与结肠直肠癌相关恶性肿瘤密切相关,如粘膜内癌和息肉样腺瘤。此外,研究结果还显示,这些特定的宏基因组和代谢组学标志物可以帮助区分结直肠癌病例和健康样本。大队列多组学数据进一步表明,微生物组和代谢组的变化发生于结直肠癌发展的早期阶段,或具有重要的病因和诊断意义。相关研究于6月7日发表于Nature Medicine期刊,论文题为“Metagenomic and metabolomic analyses reveal distinct stage-specific phenotypes of the gut microbiota in colorectal cancer”。图1. 结直肠癌发展过程中主要的微生物和代谢组学改变“我们认为,结直肠癌从根本上不仅是一种遗传性疾病,也是一种微生物疾病,”论文通讯作者Shinichi Yachida表示,“我们的研究结果表明,肠道微生物组的变化存在于结直肠癌发展的早期阶段,这可能为该疾病提供重要的诊断和致病线索。”具体而言,研究人员对616名接受结肠镜检查的大样本人群进行了粪便宏基因组和代谢组学研究,以评估肠道微生物组和代谢产物的分类和功能特征。研究人员发现,在多发性息肉样腺瘤和粘膜内癌的病例中,除了更晚期的病变外,微生物组和代谢组变化也很明显,并发现了两种截然不同的微生物组升高模式。首先,具核梭杆菌属(Fusobacterium nucleatum spp.)的相对丰度在粘膜内癌中至晚期持续显著升高(P< 0.005)。其次,在多发性息肉样腺瘤和/或粘膜内癌中,极小阿托波氏菌(Atopobium parvulum)和龋齿放线菌(Actinomyces odontolyticus)显著增加(P< 0.005)。代谢组学分析显示,粘膜内癌支链氨基酸和苯丙氨酸显著升高(P< 0.005),而包括脱氧胆酸在内的胆汁酸在多发性息肉样腺瘤和/或粘膜内癌中显著升高(P< 0.005)。此外,研究人员最后确定了用于区分粘膜内癌和健康对照组的宏基因组和代谢组学标记物。图2. 癌症不同阶段的特异性分类学特征图3. 肿瘤早期阶段代谢组变化“我们的研究结果显示,结肠直肠癌与肠道微生物组中某些因素的增加以及癌症相关生物有关,”论文共同通讯作者Takuji Yamada说到,“未来的研究将聚焦于探索个体结直肠癌患者的肠道微生物组与肿瘤特征之间的关系。这将有助于我们了解微生物组在结直肠癌发展中的作用。”根据国家癌症中心最新发布的全国癌症统计数据,结直肠癌已是我国第三高发恶性肿瘤。随着人们生活方式尤其是饮食结构的改变,近年来我国结直肠癌的发病率有逐年增多的趋势。但结直肠癌从癌前病变(腺瘤)发展到恶性病灶有一个较长的过程,是少数能通过筛查做到早发现、早治疗的恶性肿瘤之一。如果在以上几项研究的基础上,未来通过粪便样品检查肠道微生物学特征就可以预测结直肠癌的发生,那么既可以减少肠镜筛查时的痛苦,也有望获得早发现、早治疗的机会。这项最新研究为结直肠癌的发生、预防、筛查提供了新的视角。我们也期待,未来全世界科学家能够利用肠道微生物标志物,开发出新型、侵入性更低的诊断或筛查技术,造福人类健康。
26Jun
2019-11
血液cfDNA为癌症患者提供了非侵入性的诊断途径。尽管cfDNA液态活检在癌症精准医疗中的应用越来越广泛,但科学界对cfDNA的起源特征和分子特征仍然了解甚少。在今日在线发表于Nature期刊的最新文章中,由约翰·霍普金斯大学基梅尔癌症中心领导的研究团队成功开发了一种名为“DELFI”(DNA evaluation of fragments for early interception)的新型简易血液检测方法,可通过cfDNA独特的片段化模式对7种不同类型癌症进行检测,为癌症筛查、早期检测和监测提供了原理验证方法。图:论文发表于Nature期刊研究团队介绍,该方法使用机器学习来识别癌症患者血液中DNA片段的异常模式。在概念验证研究中,DELFI能够准确地在57%至99%以上的血液样本中,对来208名不同阶段乳腺癌、结直肠癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌或胆管癌患者的肿瘤DNA进行检测。在针对215名健康人血液样本的检测中,DELFI同样表现良好,仅4例被误诊为癌症。通过对异常模式的进一步研究,研究人员还可以在最多75%的病例中确定癌症组织的来源。当前,肿瘤液体活检方法通常聚焦于突变检测或甲基化检测,约翰·霍普金斯大学基梅尔癌症中心肿瘤学教授Victor E. Velculescu表示。但并非所有癌症患者都具有使用这些方法检测到的变化,并且早期癌症检测方法也具有很大的改进需求。DELFI则采取了一种不同的策略,通过观察血液中来自基因组不同区域的DNA片段的大小和数量,来研究DNA在细胞核内的包装方式。图:DELFI检测方法概念图研究团队解释道,健康细胞的细胞核好比一个精心整理的行李箱,将DNA装在其中,基因组的不同区域被小心地放置在不同的隔间中。相比之下,癌细胞的细胞核更像是一个杂乱无章的手提箱,来自基因组的各种零件被随意扔进其中。“出于各种原因,癌症基因组在包装方式上是无序的,这意味着当癌细胞死亡时,它们会以混乱的方式将DNA释放到血液中。通过对这种cfDNA进行检测,DELFI可以基于DNA包装方式,利用基因组不同区域DNA的大小和数量的异常来帮助识别癌症的存在。”这项方法在癌症筛查领域也具有一定的潜力。通过提取血浆cfDNA并研究其基因序列,研究人员可以确定cfDNA的片段结构,并将来自个体的全基因组片段化模式与参考人群进行比较,以确定该模式是否健康或源自癌症。由于全基因组分化模式可能揭示与特定组织相关联的差异,因此当发现该模式源自癌症,也可以表明癌症的来源。图:癌症与健康cfDNA特征差异使用DELFI,研究团队发现癌症患者和健康个体的全基因组cfDNA片段化分布存在差异。在癌症患者中,cfDNA的片段化模式似乎归因于血液细胞和肿瘤细胞释放的DNA混合物,并随着片段大小在不同区域的增加和减少,显示出多个不同的基因组差异。总的来说,研究团队表示,健康的个体有相似的片段化特征,而癌症患者则有更多可变的且与健康个体不匹配的片段化特征。图:DELFI检测性能在目前的研究中,研究团队对208例癌症患者和215例健康个体的cfDNA进行了低覆盖率全基因组测序。DELFI在73%的癌症患者中检测出癌症,而对215例健康个体中的4例进行了错误分类(98%的特异性)。此外,在确定cfDNA的组织来源方面,该方法的准确率为61%~75%。将DELFI和基于突变的cfDNA分析相结合,研究人员可以准确检测到91%的癌症患者。目前,研究团队正在扩大分析范围,评估DELFI在数千例样本中的表现。由于该检测方法易于管理,并使用简单和廉价的实验室方法,研究团队预计,该检测最终可能比当前其他基于cfDNA的癌症筛查方法更具成本效益。参考资料1. Genome-wide cell-free DNA fragmentation in patients with cancer2. New blood test uses DNA 'packaging' patterns to detect multiple cancer types
05Jun
2019-11