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2019ASCO卓越之星,奥拉帕利前世今生
时间:2019年06月17日 来源:优迅医学 作者:会飞的鱼
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在刚刚结束的美国临床肿瘤学会年会(ASCO)盛会上,阿斯利康联合默沙东共同公布了奥拉帕利在胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌等多个癌种中的临床数据,频频刷屏的新闻报道使得PARP抑制剂再度成为本届ASCO最受行业关注的焦点之一。

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追溯PARP抑制剂的研发源头,我们需要回到1963年,那一年Paul Mandel等人对PARP酶活性进行了描述报道,次年Pierre Chambon等人正式发现PARP酶。此后的20年间,科学家们不断深入研究,逐渐发现了PARP酶的生物学功能。有研究表明,PARP酶参与DNA修复过程,如果将酶活性抑制,则会阻断DNA的修复。也有研究者发现,PARP酶与受损DNA紧密结合不解离会产生细胞毒性(PRAP-trapping)[1-4]。这些研究均说明了PARP酶在DNA损伤中具有重要的作用,也为PARP抑制剂的研发奠定了基础。


PARP抑制剂的崛起

提起PARP抑制剂,我们首先想到的一定是奥拉帕利,然而它的上市之路并不是一帆风顺的,甚至差点中道“夭折”。

2005年,两篇报道了BRCA突变的肿瘤对PARP抑制剂具有敏感性的文章同时于Nature发表,首次证实了PARP抑制剂与BRCA基因突变的合成致死效应[5-6]。随后引发了PARP抑制剂研究的第二轮热潮,PARP抑制剂的研发开始进入精准治疗时期。

2009年,一项Ⅰ期临床研究首次证实奥拉帕利在携带BRCA突变的卵巢癌等肿瘤的患者中具有显著疗效。2010年,另一项Ⅰ期研究发现,经奥拉帕利治疗后,铂敏感患者的疗效更好,携带BRCA突变的复发性卵巢癌铂敏感患者的客观缓解率(ORR)高达69%,而铂耐药患者为45%,铂抵抗患者仅为23%。

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原本一切都发展的十分顺利,没想到突然飞来横祸。

2011年,Iniparib针对三阴性乳腺癌的Ⅲ期临床试验以失败告终,浇灭了许多科学家对于PARP抑制剂研究的热情。辉瑞和默克公司甚至将自家的卢卡帕利和尼拉帕利转卖。然而,令人大跌眼镜的是,正当大家将PARP抑制剂相关临床研究搁置时,2012年Iniparib被证实并不能抑制PARP酶活性,因此不能算是PARP抑制剂[7]。与此同时,奥拉帕利在几项卵巢癌治疗方向的临床研究中都显示出了令人可喜的结果,得以再次进入大众的视线。其中Study19和Study42的研究结果直接促进了奥拉帕利上市。

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Study19试验是一项安慰剂对照的Ⅱ期研究,结果显示,PARP抑制剂对于铂敏感复发患者维持治疗具有显著疗效。奥拉帕利组患者mPFS延长了近2倍(8.4 vs 4.8个月),疾病继续进展或死亡的风险相较于安慰剂组降低了65%,延长无进展生存(PFS)75%,并且13%的患者在5年时仍未进展[8]。

而在Study42研究中,≥3线化疗的晚期铂耐药或不适合铂治疗的卵巢癌患者经奥拉帕利治疗后ORR达到34%,疗效十分显著。

基于这两项研究,欧盟药品局(EMA)在2014年12月将奥拉帕利批准用于BRCA突变的铂敏感复发卵巢癌、输卵管癌及腹膜癌患者的维持治疗;同年同月,美国FDA也将其用于既往接受过≥3线化疗治疗的晚期BRCAm卵巢癌患者单药治疗。


PARP抑制剂适应症拓展

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另一项研究SOLO2证实,奥拉帕利用于铂敏感复发性卵巢癌含铂化疗达到缓解后维持治疗的显著疗效,患者肿瘤进展的风险降低了70%;安慰剂组mPFS为5.5个月,而奥拉帕利组长达19.1个月[9]。

除此之外,尼拉帕利及卢卡帕利的NOVA研究[10]和ARIEL3研究[11]等Ⅲ期研究结果显示,这两种PARP抑制剂也可用于铂敏感复发性卵巢癌含铂化疗达到缓解后的维持治疗,且疗效显著。至此,以上三种PARP抑制剂均获得美国FDA批准该适应症。2018年8月,中国CFDA批准奥拉帕利用于铂敏感性复发性的卵巢癌的维持治疗,无论BRCA突变与否。

然而该适应症的批准并没有促进奥拉帕利的销售额明显增长,反而是前期BRCA这个marker的发现促进了其销量。

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在随后的研究中,奥拉帕利一直有着不凡的表现。2018年ESMO会议上发布的SOLO1试验结果显示,奥拉帕利能够显著改善患者PFS,降低其疾病进展或死亡风险达70%;3年无疾病进展或死亡的患者比例为60.4%,而对照组仅为26.9%。基于此,奥拉帕利被批准用于BRCA基因突变的晚期卵巢癌的一线维持治疗。这也是PARP抑制剂首次被批准用于一线维持治疗。

发展至今,PARP抑制剂备受大家关注。除了卵巢癌领域以外,奥拉帕利在乳腺癌方面也大放异彩。2018年1月,美国FDA批准奥拉帕利用于治疗携带BRCA胚系突变的HER2阴性转移性乳腺癌患者。这是PARP抑制剂首次获批用于乳腺癌的治疗。随着多项临床试验的同期进行,PARP抑制剂在前列腺癌、宫颈癌、胰腺癌等领域也已经逐步被开拓,相信在未来会给我们带来更多的惊喜。